La trombofilia es un trastorno de la hemostasia en donde existe una predisposición a desarrollar trombosis. Los eventos trombóticos ocurren a edades tempranas (menos de 45 años), de forma espontánea y en territorios poco frecuentes. Se han identificado dos alteraciones genéticas ligadas en forma directa a las trombofilia: el factor V de Leiden (FV) y la protrombina 20210 (FII), y un factor de riesgo trombótico independiente, la metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) (1).
Factor V de Leiden:
La trombofilia asociada al FV, se caracteriza por una pobre respuesta anticoagulante a la proteína C activada (APC) y por un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV). En el gen que codifica para el FV, se produce una mutación puntual por sustitución específica de una guanina (G) por una adenina (A) en el nucleótido 1691, G1691A. Esto provoca un reemplazo del aminoácido arginina por glutamina en la posición 506 de la proteína, Arg506Gln. Este aminoácido es el principal de los tres sitios de clivaje de la APC sobre el FV. La evidencia sugiere que esta mutación en estado heterocigota, tiene un efecto sobre el riesgo de recurrencia luego de un tratamiento inicial por TEV. También se asocia con un riesgo aumentado de pérdida de embarazos y otras complicaciones como preeclampsia y retraso del crecimiento fetal (2).
La manifestación clínica de la trombofilia asociada a FV se ve influenciada por:
• El estado alélico de la mutación. El estado homocigota conlleva a un riesgo trombótico mucho mayor que el estado heterocigota.
• Coexistencia de desordenes trombofílicos genéticos.
• Factores de riesgo circunstanciales: viajes, embarazo, uso de anticonceptivos orales, edad, etc.
Protrombina 20210:
La trombofilia asociada al FII se caracteriza por manifestaciones de TEV mayoritariamente en adultos tanto en piernas como en pulmones.
La protrombina 20210 o G20210A es una mutación puntual sobre el gen de la protrombina ubicado en el cromosoma 11 (p11-q12). Es un trastorno hereditario, autosómico dominante, caracterizado por una sustitución de una guanina (G) por una adenina (A) en la posición 20210 de la región 3´no traducida, que se manifiesta fenotípicamente por un aumento en los niveles de protrombina.
La expresión clínica es variable. Muchos individuos homocigotos o heterocigotos para la mutación nunca desarrollan trombosis, mientras que la mayoría de los individuos heterocigotas que desarrollan complicaciones trombóticas permanecen asintomáticos hasta la adultez. Esta mutación puede aumentar el riesgo de pérdida de embarazos pero su asociación con otras complicaciones del embarazo como preeclampsia es controvertida (3).
Los factores que predisponen a la trombosis en los casos de trombofilia asociada a protrombina son:
• El estado alélico de la mutación.
• La presencia de anormalidades genéticas coexistentes como FV.
• Desordenes trombofilicos adquiridos.
• Factores de riesgo circunstanciales: viajes, embarazo, uso de anticonceptivos orales, edad, etc.
Metilen tetrahidrofolato reductasa:
Existe más de una docena de polimorfismos de nucleótido único (SNPs) reportados en el gen de la MTHFR humana, siendo los más frecuentes C677T y A1298C. Los mismos se hallan asociados a desórdenes del metabolismo del folato. La hiperhomocisteinemia, causada por la reducida actividad enzimática del gen MTHFR como resultado de estos SNPs, puede conducir a trombosis arterial, ateroesclerosis, y enfermedades coronarias. Aquellos individuos homocigotas 677 TT o 1298 CC, o heterocigotas 677 TC o 1298 AC, son los que tienen mayor riesgo de padecer desórdenes en el metabolismo del folato (4).
Determinaciones disponibles en Cibic:
Bibliografía
1- Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease. Sykes TC, Fegan C, Mosquera D. Mol Pathol. 2000 Dec; 53(6):300-6.
2- Factor V Leiden Thrombophilia. GeneReviews. NCBI Bookshelf ID: NBK1368. Last update 2010.
3- Prothrombin- Related Thrombophilia. GeneReviews. NCBI Bookshelf ID: NBK1148. Last update 2011.
4- C677T mutation of methylenetetrahydrofolate reductase gene determined in blood or plasma by multiple-injection capillary electrophoresis and laser-induced fluorescence detection. Ulvik A et al Clinical Chemistry (1997), 43;2:267-272.
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Sección: Biología Molecular
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