Los tiopurínicos, como la Mercaptopurina (MP), Azatioprina (AZA) y Tioguanina (TG), son fármacos efectivos y ampliamente utilizados en diversas patologías complejas como las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), hepatitis autoinmune, trasplante de riñón o hígado, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple o leucemia mieloide entre otras (1). Los tres agentes dan lugar a los mismos metabolitos activos de nucleótidos de tioguanina (TGN) [Figura 1] y aunque comparten muchos de los mismos efectos farmacológicos, MP y AZA se usan mayormente para trastornos inmunológicos no malignos, MP para cánceres linfoides y TG para leucemias mieloides (1).
Figura 1. Mecanismo de acción de los fármacos tiopurínicos y su inactivación por parte de la TPMT. Tomado de Relling MV, et al (2011)
La dosis de tiopurínicos generalmente se ajusta al peso corporal para lograr la máxima eficacia terapéutica con la menor incidencia de efectos adversos. Sin embargo, las reacciones adversas ocurren en el 15% de los pacientes e incluyen intolerancia gastrointestinal, hepatotoxicidad y mielotoxicidad (2). La mielotoxicidad conduce a leucopenia en aproximadamente el 3% al 9% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoide (3).
La tiopurina metiltransferasa (TPMT) es una enzima citoplasmática codificada por el gen TPMT que cataliza la S-metilación (inactivación) de los fármacos tiopurínicos. La actividad enzimática de la TPMT está condicionada por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés), tres SNPs explican >90% de los alelos inactivantes, por lo cual las pruebas de genotipificación tienen una alta probabilidad de resultar informativas. De todos modos, se recomienda que las mismas sean acompañadas por pruebas fenotípicas de laboratorio (4).
El genotipo wild type de la TPMT (*1) se observa en aproximadamente 90% de la población (5). Las variantes alélicas inactivantes más frecuentemente observadas en la población, que pueden causar una intermedia o baja actividad enzimática, son la *2, *3A *3B y *3C (Tabla 1)(4).
Tabla 1. Polimorfismos más frecuentes de la TPMT
Existe evidencia sustancial que vincula el genotipo de la TPMT con la variabilidad fenotípica (tabla 2). A partir de ello, se ha observado que los ajustes de dosis basados en el genotipo han reducido los efectos adversos inducidos por los fármacos tiopurínicos, sin comprometer los efectos terapéuticos antitumorales e inmunosupresores deseados en varios entornos clínicos (1).
Tabla 2. Asignación de fenotipos probables de TPMT basada en genotipos. Tomado de Relling MV, et al (2011)
¥ Existen otros alelos, menos frecuentes, con capacidad enzimática reducida.
En Cibic Laboratorios contamos con la determinación Genotipificación de la tiopurina metiltransferasa en la cual, mediante secuenciación Sanger, evaluamos los genotipos más frecuentes en el gen TPMT: *1 (wild type) y aquellos asociados a una intermedia o baja actividad enzimática *2, *3A *3B y *3C.
Prestación disponible en Cibic Laboratorios:
Para conocer las condiciones del paciente, de almacenamiento y de envío de la muestra y otros datos sobre las prácticas consulte al manual de prestaciones y a la extranet.
Referencias
1) Relling MV y cols. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011 Mar;89(3):387-91. doi: 10.1038/clpt.2010.320. Epub 2011 Jan 26. Erratum in: Clin Pharmacol Ther. 2011 Dec;90(6):894. PMID: 21270794; PMCID: PMC3098761.
2) Gisbert JP et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) activity and adverse effects of azathioprine in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 394 patients. Am J Gastroenterol. 2006;101:2769–2776.
3) Gisbert JP y cols. Thiopurine-induced myelotoxicity in patients with inflammatory bowel disease: a review. Am J Gastroenterol. 2008;103:1783–1800.
4) Yates, C.R. y cols. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance. Ann. Intern. Med. 126, 608–614 (1997).
5) Ho GT y cols. Pharmacogenetics and Inflammatory Bowel disease, progress and prospects. Infl amm Bowel disease 2004; 10: 148-58.
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Sección: Biología Molecular
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