Los Linfomas de Células B de Alto Grado (HGBL) comprenden un grupo diverso de enfermedades cuya clasificación fue revisada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016 para incorporar avances significativos en la biología del linfoma desde 2008. Entre los cambios más destacados se encuentra la inclusión del HGBL con reordenamientos en MYC y BCL2 y/o BCL6, conocido como linfoma de “doble impacto” (HGBL-DH), como una entidad separada. Este linfoma agresivo, descrito originalmente en 1988, está asociado con un mal pronóstico. Más del 80% de los pacientes con HGBL-DH presentan translocaciones simultáneas en MYC y BCL2, mientras que el 20% restante alberga translocaciones en MYC y BCL6, expresando generalmente BCL2 aunque no haya una translocación en este último gen (1).
La patogénesis de HGBL-DH que involucra los oncogenes MYC y BCL2 puede caracterizarse por una secuencia temporal de eventos que comienzan con la translocación BCL2 t(14;18) seguida de la translocación MYC en el centro germinal, ya sea como un evento temprano o tardío en la enfermedad. En total, el 60% de los pacientes con HGBL-DH tienen translocaciones concurrentes de MYC y BCL2, el 20 % implica únicamente a MYC y BCL6, y el 20 % tiene puntos de interrupción en los 3 oncogenes (es decir, linfoma de triple impacto) (2),
La proteína MYC se detecta en entre el 30% y el 40% de los Linfomas Difusos de Células B Grandes (DLBCL), el 60% de los HGBL, 70% a 100% de los Linfomas de Burkitt (BL) y 5% de las Células Normales del Centro Germinal B (GCB) (1). MYC, ubicado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24), codifica un factor de transcripción que, cuando es colocado bajo el control transcripcional de los genes de inmunoglobulina (IG), induce linfomas agresivos en ratones. MYC juega un papel importante en el metabolismo, la síntesis de proteínas, la diferenciación, la renovación de las células madres, la respuesta al estrés, la regulación del ARN mensajero (ARNm) y la regulación de microARNs.
La proteína BCL2 se detecta en el 50% de los DLBCL y en el 75% de los HGBL pero no se expresa en células BL o GCB normales. BCL2 se ubica en el brazo largo del cromosoma 18 (18q21) y fue descrito originalmente en el Linfoma Folicular (FL). La función principal de BCL2 es promover la supervivencia celular mediante la inhibición de la apoptosis. La expresión de BCL2 no sólo acelera la aparición del crecimiento del linfoma, sino que también induce resistencia a la quimioterapia.
BCL6 es un factor de transcripción clave que suprime la expresión de MYC y BCL2 en células del centro germinal B (GCB) normales, regulando procesos esenciales como la diferenciación y la apoptosis. Está ubicado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q27). Su desregulación interfiere con la diferenciación normal post-GCB y puede inducir la formación de linfomas en ratones. En DLBCL, la proteína BCL6 desempeña un papel central en la patogénesis, ya sea por mutaciones puntuales en sus regiones reguladoras, translocaciones cromosómicas o amplificaciones genómicas que conducen a su sobreexpresión. Estas alteraciones promueven un entorno celular que favorece la supervivencia y proliferación, lo que subraya su importancia como un posible blanco terapéutico en este subtipo de linfoma (2).
En Cibic Laboratorios hemos implementado recientemente la identificación de reordenamientos MYC, BCL2 y BCL6 mediante la técnica de Hibridación in situ Fluorescente (FISH) en tejido de biopsia, fundamental para fines diagnósticos, pronósticos y terapéuticos de los linfomas de células B anteriormente mencionados.
Prestaciones disponibles en Cibic Laboratorios:
Para conocer las condiciones de almacenamiento y de envío de la muestra y otros datos sobre las prácticas consulte al manual de prestaciones y a la extranet.
Referencias:
1. Sesques, P. & Johnson, N. A. Approach to the diagnosis and treatment of high-grade B-cell lymphomas with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements. Blood 129, 280–288 (2017).
2. Johnson, N. A. et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 30, 3452–3459 (2012).
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Sección: Citogenética
Dr. Mariano Gonzalez
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