Los tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) son neoplasias que se originan típicamente en el estómago, intestino delgado, colon u otros sitios de la cavidad abdominal. Este tipo de tumores son conocidos por ser notoriamente refractarios a la quimioterapia y a la radiación convencional.
Alrededor del 90% de los GIST son definidos por mutaciones inductoras en los genes KIT o PDGFRA, que codifican receptores de la familia de las tirosinquinasas tipo III. Se cree que el principal evento oncogénico de esta clase de tumores se debe a las mutaciones que provocan activación constitutiva del receptor los cuales regulan la proliferación celular.
Imatinib, un inhibidor de tirosinas quinasas, se utiliza como terapia de primera línea. Esta terapia es considerada el standard of care ya que logra una respuesta parcial o estable en el 80% de los pacientes. Sin embargo, se encontró resistencia a Imatinib y la misma estaría asociada a las mutaciones presentes en los genes KIT y PDGFRA.
Se ha observado resistencia primaria a Imatinib, producto de la presencia de mutaciones en el comienzo de la terapia y resistencia secundaria por la aparición de mutaciones producto de tratamientos duraderos. En ambos casos, la identificación de las mutaciones en KIT y PDGFRA permite tomar decisiones terapéuticas importantes.
Brevemente, los pacientes con tumores portadores de mutaciones en el exón 11 del gen KIT se asociaron a una respuesta favorable y a una menor tasa de resistencia, mientras que en presencia de mutaciones en el exón 9 o KIT wild type (con ausencia de mutaciones) la repuesta fue pobre con la tasa de resistencia elevada donde se recomienda un aumento en la dosis de Imatinib de 400 a 800 mg/día. Además, se observó que los tumores con mutaciones en los exones 12 y 18 de PDGFRA tuvieron buena respuesta a Imatinib, excepto en presencia de la mutación puntual del aminoácido 842 que conferiría una resistencia absoluta a Imatinib, escenario en el cual Imatinib está contraindicado.
Por todo esto, la detección y el análisis de las mutaciones de los genes KIT y PDGFRA es una herramienta muy útil tanto para la caracterización del tumor como para la elección y el seguimiento del tratamiento.
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Referencias:
1) Andrés Poveda et al. GEIS guidelines for gastrointestinal sarcomas (GIST). 2017. Cancer Treatment Reviews, Volume 55, Pages 107-119.
2) Angeline Battochio et al. Detection of c-KIT and PDGFRA Gene Mutations in Gastrointestinal Stromal Tumors. Comparison of DHPLC and DNA Sequencing Methods Using a Single Population-Based Cohort. 2010. Am J Clin Pathol; 133: 149-155.
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