HÉRITAS PRENATAL VISIÓN es un ensayo de screening no invasivo que permite detectar de forma segura, temprana y confiable aneuploidías cromosómicas en el feto.
Héritas Prenatal Visión valúa el ADN libre circulante materno/ fetal en una muestra de sangre de la madre. Se sabe que tanto células de la madre como del feto que sufren apoptosis natural liberan su contenido, como el ADN, al torrente sanguíneo. Este ADN libre en sangre luego sufre una degradación hasta fragmentos promedio de 160 pb para la madre y promedio de 145 pb para el feto. Las células que aportan el ADN libre circulante provienen mayormente de células sanguíneas de la línea blanca en la madre y de células de la placenta en el feto.
Este test realiza una secuenciación masiva del ADN libre circulante de una muestra de sangre de la madre y luego utiliza un elaborado y complejo algoritmo estadístico para determinar si existen más copias de determinados autosomas que las que debería haber en un embarazo normal euploide. En efecto, en caso de una trisomía de un autosoma, dicho autosoma aportará más secuencias al conteo estadístico que un embarazo euploide. De esta forma, comparando contra una base de datos propia de embarazos euploides se puede realizar un análisis estadístico sofisticado que indique si existen trisomías o no.
A diferencia de la amniocentesis o la biopsia de vellosidades coriales que son métodos invasivos, este test puede realizarse más tempranamente, a partir de la semana 9 de gestación desde ADN circulante libre en sangre materna y, por lo tanto, no conlleva riesgo alguno ni para la madre ni para el feto.
El ensayo HÉRITAS PRENATAL VISIÓN permite detectar las trisomías más frecuentes: 21 (Síndrome de Down), 18 (Síndrome de Edwards) y 13 (Síndrome de Patau), Monosomía de X (Síndrome de Turner) y de forma opcional, el sexo fetal.
Adicionalmente, este test permite identificar aneuploidías menos comunes en los cromosomas 7, 9, 14, 15, 16 y 22, asociados a retraso de crecimiento intrauterino (RCIU), pérdida de embarazo del primer trimestre, y algunos de ellos, asociados a trastorno de imprinting evidente luego de un rescate placentario trisómico anómalo. La evaluación de estos otros cromosomas si bien no está incluida como screening de rutina (1) porque los tamaños muestrales reportados y confirmados son muy pequeños, y no permiten determinar el valor predictivo positivo (PPV) para dichas anomalías (2), pueden asociarse a compromiso feto-placentario por lo que consideramos relevante su reporte. Como la tecnología empleada tiene la capacidad de evidenciar estas anomalías, éstas solamente serán informadas previo consentimiento, siendo necesaria la correlación de dicho hallazgo con la evolución, marcadores ecográficos fetales y bioquímicos de cada embarazo.
La técnica utilizada puede detectar trisomías y/o monosomías completas (involucrando todo un cromosoma) y aneuploidías parciales provenientes de variaciones en el número de copias (deleciones y/o duplicaciones) de regiones intracromosómicas. Estos hallazgos pueden ser de origen fetal, materno o de ambos; siendo necesario ser definido por otra metodología (CGH array, FISH, etc.) en muestra de la madre y del feto, ya que el algoritmo de análisis no permite discriminar el origen fetal o materno de la anomalía. Previo consentimiento, la paciente definirá si desea ser informada o no de estas posibles variantes incidentales en los cromosomas evaluados.
El ensayo fue íntegramente desarrollado en forma local, desde la toma de muestra, la producción de datos y análisis de los resultados para generar un reporte claro y conciso diseñado para el ambiente local. De esta forma, usando Prenatal Visión la muestra de la paciente NUNCA se envía al exterior y es completamente analizada en las instalaciones de Héritas en Rosario, Argentina.
VALIDACIONES INTERNACIONALES
Hemos participado del External Quality Assessment (EQA) – College of American Pathologists (CAP) y el test prenatal HERITAS VISIÓN completó con éxito todos los resultados de proficiencia de calidad externa del esquema 2018 de la CAP que evaluó el rendimiento del test en relación a los parámetros de cálculo de la edad gestacional, determinación de fracción fetal, identificación de aneuploidías, sexo fetal e interpretación del resultado final.
RESULTADO DE LA PRUEBA E INTERPRETACIÓN
Los resultados de este estudio genético deberán ser evaluados por el médico solicitante en el contexto de sus antecedentes personales y estudios complementarios. Los resultados posibles son: DETECTADA, SOSPECHADA, NO DETECTADAS y NO DETERMINADAS según los valores arrojados por el sistema de cuádruple puntaje utilizado (Tabla 1). Los resultados asociados a Síndrome de Turner son calculados según Mazloom et al., Prenatal Diagnosis 2013,33, 591–597 (3).
Los resultados se informan de acuerdo a los 4 puntajes mencionados Z, ZZ, MAI y MAR de la siguiente forma (Tabla 1):
* DETECTADA, los 4 puntajes coinciden en el rango de aneuploidía y un algoritmo de back-up confirma soporte. Existe un elevado riesgo que la paciente esté gestando un feto con alguna de las alteraciones cromosómicas reportadas por el ensayo. En este caso se sugiere confirmación por un método invasivo como CVS o amniocentesis.
* SOSPECHADA, al menos uno de los puntajes se observa en la zona de trisomía o monosomía, pero el resto de los puntajes no da soporte. Aquí, los resultados del estudio indican sospecha de aneuploidías. Se recomienda verificación por un método invasivo como CVS o amniocentesis.
* NO-DETECTADA, los 4 puntajes indican valores normales. Existe un muy bajo riesgo que la paciente esté gestando un feto con alteraciones cromosómicas asociadas a alguna de las aneuploidías en estudio.
* NO-DETERMINADA, hubo un problema con el ensayo. Puede ocurrir que las métricas de calidad interna de nuestro ensayo no arrojen los valores establecidos (QS < 2 y MAPQ30 > 7 millones), por lo que se debe repetir sobre nueva muestra. O bien el % de fracción fetal (%FF) es bajo (<3%), por lo que se recomienda una nueva toma de muestra a partir de semana 21.
En el último caso, se solicita nueva muestra de sangre a partir de la semana 21, porque a partir de la semana 10 la fracción fetal aumenta solamente un 0,1% por semana, y a partir de la semana 21 tiene un aumento más significativo de un 1% semanal.
Tabla 1. Valores de Referencia para aneuploidías en autosomas
HALLAZGOS INCIDENTALES
La técnica utilizada puede detectar trisomías/ monosomías en otros cromosomas que no son el alcance principal del test, así como cambios en el número de copias (CNVs). Si el paciente así lo requiere, se informarán hallazgos incidentales este tipo de anomalías. Previo consentimiento, la paciente definirá si desea ser informada de estos hallazgos, que sólo podrán evaluarse en aquellos casos donde la fracción fetal supere el 10% y en embarazos de gesta única.
LIMITACIONES DE LA TÉCNICA
HÉRITAS PRENATAL VISIÓN es un método de screening. Este estudio puede producir resultados no concluyentes o anómalos en casos de mosaicismos en células de la madre, de la placenta o del feto, cuyos resultados deberán ser confirmados por otros ensayos diagnósticos como amniocentesis o biopsia corial.
No pueden descartarse otras alteraciones cromosómicas no incluidas en este estudio. La ausencia en el reporte de otros hallazgos adicionales no necesariamente representa ausencia de riesgo para los mismos.
Valores de índice de masa corporal materna significativamente elevados (>30), así como también un porcentaje de fracción fetal de ADN menor a 3% pueden dar lugar a un resultado NO DETERMINADO.
EMBARAZOS GEMELARES aunque la fracción fetal total de los embarazos gemelares podría ser mayor que la de los embarazos únicos, la contribución individual de cada gemelo es generalmente menor. Por este motivo, en los embarazos dicigóticos, en donde es más probable que un sólo feto tenga la aneuploidía , cuando ésta esté presente, cada feto puede contribuir con diferentes cantidades de ADN libre en la circulación materna, y es posible que, en esta discordancia fetal para la aneuploidía, la fracción fetal del feto afectado esté por debajo del umbral de FF esperado, y podría conducir a un falso negativo, debido a una elevada contribución de la disomía co-gemelo que podría dar lugar a una fracción fetal total satisfactoria.
El sexo fetal será informado únicamente en aquellos embarazos gemelares monocigóticos (fetos genéticamente idénticos). En embarazos dicigóticos, el síndrome de Turner y el sexo fetal no serán informados.
¿CUÁNDO ES RECOMENDABLE EL ENSAYO?
Extensos estudios sobre sensibilidad y especificidad demuestran que el ensayo es recomendable para todas las mujeres embarazadas como primer screening, pero especialmente está recomendado para mujeres de más de 30 años, dado que presentan mayor riesgo de cursar embarazos con dichas trisomías.
Este screening NO reemplaza el screening ecográfico fetal, por lo que en todos los casos es recomendable que se acompañe de un completo screening combinado del primer trimestre en semana 11,2 – 13,6, que incluya marcadores ecográficos y bioquímicos (Sub unidad libre de la gonadotrofina coriónica y PAAP-A) para el cálculo de un correcto riesgo ajustado.
ASESORAMIENTO PRE TEST Y POST TEST
A toda paciente se brinda asesoramiento PRE TEST y POST TEST, para que tanto el médico como la paciente puedan optar por alguna o todas estas opciones de estudio dentro del mismo test Visión, desde la semana 9 de gestación y durante todo el embarazo, en gestaciones únicas, gemelares, por ovodonación o FIV:
Luego nuestro algoritmo de análisis rechaza las muestras por debajo de 2% FF, informa todos los resultados por encima del 3% FF, y sólo informa muestras con aneuploidías sospechadas o detectadas entre 2% y 3% de FF, reportando como “No determinado” si el ensayo fuera negativo en ese rango de fracción fetal, ya que el ADN libre materno podría ocultar y diluir una anomalía cromosómica fetal.
CASUÍSTICA LOCAL
Luego de la puesta a punto, y validación de la técnica, con elaboración de la propia base de datos con muestras de embarazos euploides y aneuploides, con controles comerciales de las principales aneuploidías, desde mayo del 2017, el test está disponible para aplicación clínica y ya se realizaron más de 200 tests de screening prenatal en pacientes embarazadas de nuestro medio.
El test HERITAS VISION demostró un 100% de reproducibilidad de sus resultados, con seguimiento de los embarazos con test normales y confirmación por prueba invasiva de los resultados detectados de aneuploidías. Se identificaron aneuploidías de los cromosomas 21, 18, 13, anomalías del par sexual y aneuploidías en los cromosomas 7, 9, 14 y 22, asociados a compromiso placentario y afección fetal.
ESPECIFICIDAD Y SENSIBILIDAD
Para visualizar un reporte modelo de Héritas Prenatal Visión para facilitar la familiarización e interpretación del ensayo haga clic aquí.
Prestación disponible en Cibic:
Para conocer las condiciones del paciente, de almacenamiento y de envío de la muestra y otros datos sobre las prácticas consulte al manual de prestaciones.
Referencias
1. Gregg AR y cols. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. ACMG Statement, Genetics in Medicine on behalf of the ACMG Noninvasive Prenatal Screening Work Group. Genetics in Medicine 1-10.
2. Petersen AK y cols. Positive predictive value estimates for cell-free noninvasive prenatal screening from data of a large referral genetic diagnostic laboratory. Am J Obstetrics Gynecology. 2017 217:691.e1-691.e6
3. Mazloom AR et al., Noninvasive prenatal detection of sex chromosomal aneuploidies by sequencing circulating cell-free DNA from maternal plasma. Prenatal Diagnosis 2013,33, 591–597.
4. Straver R, Sistermans EA, Reinders MJ. Introducing WISECONDOR for noninvasive prenatal diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2014; 14:513-5
5. Venkatraman, ES and AB Olshen. A faster circular binary segmentation algorithm for the analysis of array CGH data. In: Bioinformatics 2007; 23.6, pp. 657–663.
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