La Pancreatitis hereditaria (PH, OMIM # 167800) es una enfermedad gastroenterológica poco frecuente caracterizada por pancreatitis aguda recurrente y/o pancreatitis crónica. Puede presentarse de manera similar a otras causas de pancreatitis, como alcohol, cálculos biliares, causas autoinmunes, variantes anatómicas, como páncreas divisum o hipertrigliceridemia. El camino hacia el diagnóstico de PH a menudo es prolongado, y muchos pacientes han sido caracterizados como idiopáticos antes su diagnóstico.
PH tiene un patrón de herencia variable de acuerdo con el gen que se encuentre alterado, y se define por dos o más individuos con pancreatitis en dos o más generaciones de una familia, o pancreatitis asociada con una variante patogénica conocida de la línea germinal.
Epidemiología
La prevalencia estimada de la PH es de aproximadamente 1/300.000 individuos en Europa (1/800.000 en Alemania, aproximadamente; 1/333.335 en Francia, aproximadamente; y 1/175.440 en Dinamarca, aproximadamente). Sin embargo, estos números probablemente no representen la verdadera prevalencia de PH debido a que las pruebas realizadas para su diagnóstico son poco frecuentes fuera de los centros especializados.
Descripción clínica
La PH debuta típicamente a una edad temprana, en la infancia o la adolescencia. Las manifestaciones clínicas son muy variables e incluyen dolor abdominal crónico de leve a intenso asociado a insuficiencia pancreática exocrina que conduce a alteraciones de la digestión y/o insuficiencia pancreática endocrina (intolerancia a la glucosa que evoluciona a diabetes mellitus tipo 3c). La enfermedad es de progresión lenta. El riesgo de desarrollar carcinoma pancreático después de los 50 años en pacientes con PCH es elevado, aunque el incremento exacto del riesgo es difícil de precisar.
Etiología
Alteraciones genéticas en la pancreatitis hereditaria.
Los síntomas descritos en la PH pueden deberse al resultado de variantes patogénicas en la línea germinal de genes involucrados en la actividad pancreática, que causan un desequilibrio de las proteasas secretadas naturalmente y sus inhibidores, lo que lleva a la autodigestión del parénquima pancreático. Se han descripto numerosas variantes y sus patrones de herencia, éstas tienen una penetrancia variable pero típicamente alta.
Se han descripto variantes patogénicas asociadas a PH en los genes PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR y CASR, aunque con el advenimiento de las nuevas tecnologías de secuenciación masiva (NGS) esta lista puede llegar a expandirse.
El gen PRSS1 codifica la tripsina-1 (tripsinógeno catiónico), una enzima serina peptidasa digestiva pancreática importante, que es producida y secretada por el páncreas. Las variantes patogénicas en PRSS1 generalmente dan como resultado una proteína de tripsina que se activa prematuramente, mientras todavía está en el páncreas, o es resistente a la degradación, lo cual alteraría el equilibrio intrapancreático entre proteasas y sus inhibidores.
En el 90% de los casos, las alteraciones puntuales mayormente encontradas en pacientes con PH en el gen PRSS1 son R122H (~ 65%) y N29I (25%) (Nemeth y Sahin-Toth 2014).
Se ha visto también que la duplicación del gen PRSS1, conduce a un aumento en los niveles de tripsina-1. Además, se ha informado la conversión de genes entre PRSS1 y PRSS2 (Nemeth y Sahin-Toth 2014, Rygiel et al. 2015). Se estima que en al menos el 6% de los casos de PH se debe a (grandes) deleciones / duplicaciones del gen PRSS1.
Cuando la pancreatitis hereditaria es debida a mutaciones en el gen PRSS1, se hereda con un patrón autosómico dominante.
Por otro lado, se estima que el 20% de las personas que tienen el gen PRSS1 alterado no tiene un episodio de pancreatitis, una situación conocida como penetrancia reducida. No está claro por qué algunas personas con un gen alterado nunca desarrollan signos y síntomas de la enfermedad.
El gen SPINK1 codifica al inhibidor de la serina proteasa Kazel tipo-1. Variantes patogénicas en este gen pueden conducir a PH autosómica recesiva, y se han identificado en aproximadamente el 20% de las familias con PH, sin una variante patogénica de la línea germinal de PRSS1. El riesgo de desarrollar pancreatitis aguda aumenta mucho cuando está presente la variante N34S en SPINK1 (Koziel et al. 2015).
El gen CTRC codifica a la quimotripsina C (CTRC), una enzima digestiva pancreática de baja abundancia que se sintetiza con PRSS1. La quimotripsina C es importante para la degradación de la tripsina activada prematuramente dentro del páncreas. Variantes patogénicas de CTRC se han asociado con pancreatitis crónica (Masson et al. 2008).
El gen CFTR, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31.2), codifica una proteína denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. Esta proteína actúa como un canal a través de la membrana de las células que producen moco, sudor, saliva, lágrimas, y las enzimas digestivas.
Variantes patogénicas en este gen han sido también asociadas al desarrollo de PH. Estas variantes pueden causar una disminución de la secreción de insulina y enzimas digestivas debido a los bajos volúmenes de líquido pancreático, así como un aumento de la acidez del lumen pancreático, provocando la precipitación de proteínas que obstruyen los conductos pancreáticos. Se sabe que muchos de los pacientes con fibrosis quística pueden experimentar pancreatitis en algún momento de sus vidas. Por otro lado, la pancreatitis causada por variantes patogénicas en CFTR también puede ocurrir independientemente del síndrome de fibrosis quística (Raphael et al. 2016).
El CaSR es un receptor acoplado a la proteína G unido a la membrana plasmática que detecta los niveles extracelulares de calcio, codificado por el gen CASR. Se han informado más de 200 variantes en dicho gen (ver http://www.casrdb.mcgill.ca). Las variantes inactivadoras provocan hipercalcemia hipocalcúrica familiar (FHH), mientras que las variantes activadoras provocan hipoparatiroidismo autosómico dominante (ADH). Se ha reportado una asociación entre las variantes de CASR y la pancreatitis, en pacientes que pueden presentar o no variantes patogénicas en SPINK1, y que pueden o no tener antecedentes familiares de FHH o pancreatitis crónica (LaRusch et al 2013).
Recientemente se ha descripto un patrón de herencia complejo, en el cual un paciente puede heredar una variante en heterocigosis en CFTR, acompañada por una variante extra en SPINK1 o CTRC, incrementando el riesgo de pancreatitis (Raphael et al. 2016).
Diagnóstico
El diagnóstico de la PH se basa en las características clínicas junto con los antecedentes familiares de pancreatitis crónica, la ausencia de factores desencadenantes y un resultado negativo del estudio de las causas conocidas de pancreatitis crónica.
Las imágenes y biopsia revelan cambios morfológicos como calcificaciones pancreáticas, cambios en los conductos pancreáticos, pseudoquistes y obstrucción biliar y duodenal.
Pruebas genéticas:
El diagnóstico podría estar respaldado por el hallazgo de mutaciones en los genes mencionados anteriormente.
En Cibic Laboratorios realizamos la detección de variantes puntuales en los exones y regiones intrónicas adyacentes de los genes PRSS1, SPINK1, CASR, CTRC y CFTR mediante secuenciación masiva NGS.
Por otro lado, contamos con la prueba de MLPA, que es el gold standard para la detección de duplicaciones/deleciones de gran tamaño. Mediante el uso del kit SALSA MLPA Probemix P242, podemos realizar la valoración de dosis de los genes PRSS1, SPINK1 y CTRC, asociados a PH.
Consejo genético
Las pruebas genéticas sólo deben realizarse en individuos cuidadosamente seleccionados mediante secuenciación directa del ADN. Variantes patogénicas en el gen PRSS1 se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye otras formas de pancreatitis crónica, principalmente la pancreatitis crónica alcohólica, la pancreatitis crónica idiopática y la pancreatitis autoinmune.
Manejo y tratamiento
La base del tratamiento médico incluye el manejo del dolor, el soporte nutricional, el tratamiento de la diabetes mellitus y la suplementación con enzimas pancreáticas para la insuficiencia exocrina. La cirugía puede estar indicada para el tratamiento de complicaciones agudas y crónicas de la PH. Se deben evitar los factores de riesgo adicionales para la pancreatitis crónica (tabaquismo, alcohol).
Pronóstico
El pronóstico de los pacientes con PH es impredecible, presentando un mayor riesgo de desarrollo de carcinoma pancreático.
Prestaciones disponibles en Cibic:
Referencias:
– Orphanet.
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=676
– Koziel D et al. (2015). Genetic mutations in SPINK1, CFTR, CTRC genes in acute pancreatitis. BMC. Gastroenterol. 15:70.
– Cho SM et al. (2016). PRSS1, SPINK1, CFTR, and CTRC Pathogenic Variants in Korean Patients With Idiopathic Pancreatitis. Ann Lab Med. 36:555-60.
– Masson E et al. (2008). Association of rare chymotrypsinogen C (CTRC) gene variations in patients with idiopathic chronic pancreatitis. Hum Genet. 123:83-91.
– Nemeth BC et al. (2014). Human cationic trypsinogen (PRSS1) variants and chronic pancreatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 306:G466-73.
– Rygiel AM et al. (2015). Gene conversion between cationic trypsinogen (PRSS1) and the pseudogene trypsinogen 6 (PRSS3P2) in patients with chronic pancreatitis. Hum Mutat. 36:350-56.
– Schouten JP et al. (2002). Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligationdependent probe amplification. Nucleic Acids Res. 30:e57.
– Teich N et al. (2005). Gene conversion between functional trypsinogen genes PRSS1 and PRSS2 associated with chronic pancreatitis in a six-year-old girl. Hum Mutat. 25:343-347.
– Kara L Raphael, Field F Willingham. Hereditary pancreatitis: current perspectives. Clin Exp Gastroenterol. 2016; 9: 197–207.
– Jessica LaRusch, David C. Genetics of pancreatitis Whitcomb. Curr Opin Gastroenterol. 2011 Sep; 27(5): 467–474.
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Sección: Biología Molecular
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