La constante evolución de los antivirales dirigidos al virus de la Hepatitis C está dando sus frutos y esto se evidencia con la llegada al mercado de múltiples antivirales de acción directa (AAD) para el tratamiento de la Hepatitis C crónica. Estas drogas, utilizadas incluso en combinaciones libres de interferón, traen de la mano excelentes tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) y disminución de los efectos adversos más comunes. Las tasas de RVS se acercan al 100%, independientemente del esquema utilizado y el estado del paciente, marcando un nuevo paradigma en el tratamiento de la Hepatitis por HCV. Si bien todos los pacientes se benefician con los nuevos tratamientos, se debe tener precaución a la hora de elegir la combinación de antivirales ya que los nuevos esquemas deben ajustarse a las características de cada individuo para lograr la mayor eficacia posible.

La gran variabilidad genética del HCV es conocida, y además de los 7 genotipos y múltiples subtipos, se están identificando diferentes polimorfismos en el genoma viral que se asocian a resistencia a los AADs (RAVs, variantes asociadas a resistencia), las cuales provocan disminución de las tasas de respuesta viral sostenida. Una de las drogas recientemente aprobada, SIMEPREVIR, es un inhibidor de la proteasa NS3/4A, que utilizada en combinación con IFN alfa 2b y Ribavirina logra tasas de RVS de alrededor del 85% en pacientes infectados con HCV genotipo 1. Sin embargo se ha demostrado que el cambio de una Glutamina (Q) por una Lisina (K) en el aminoácido 80 de la proteasa NS3, Q80K, presente en 18-49% de los pacientes infectados con genotipo 1a, confiere resistencia a Simeprevir. La presencia de esta variante reduce la RVS a un 58% por lo cual, la AAEEH, en concomitancia con la FDA, aconsejan el estudio de la variante en pacientes infectados con genotipo 1a, que serán sometidos a tratamiento con esta droga.

Otra molécula aprobada recientemente es DACLATASVIR (BMS-052), un inhibidor de la proteína NS5A, que actúa contra todos los genotipos del HCV (pangenotípico). Estudios revelaron que algunas variantes que causan resistencia in vitro contra Daclatasvir aparecen como polimorfismos naturales en el dominio 1 de la proteína NS5A. Se observó un 7% de pacientes con los polimorfismos L31M e Y93H, los cuales combinados causan un gran aumento de la resistencia viral (4227 veces).

También se ha demostrado que en la falla al tratamiento con las nuevas drogas una alta proporción de los pacientes presentan mutaciones asociadas a resistencia. Si bien no se conoce aún la verdadera utilidad de los test de resistencia a AADs, a priori sería una herramienta útil en pacientes que deberán ser retratados con AADs debido a que los distintos antivirales tienen resistencia cruzada dentro de cada familia y no se conoce a ciencia cierta el tiempo en el cual las mutaciones persisten en el individuo post tratamiento.

Mas allá de las altas tasas de RVS logradas con los nuevos esquemas de antivirales, a corto plazo se contará con una gran oferta de combinaciones posibles para tratar a cada paciente, conocer esta información antes de iniciar una terapia, ayudaría a elegir el esquema de drogas a utilizar para evitar fallas al tratamiento y gastos excesivos al sistema de salud.

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Referencias

-E. Poveda et al. Update on hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral agents. Antiviral Res. 2014 Aug;108:181-91. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.05.015. Epub 2014 Jun 6.
– Galdame O y Ridruejo E. (2015) Actualización de las recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis C (Addendum)

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