El neurotransmisor serotonina es un importante regulador del sistema nervioso autónomo (incluyendo regulación de la temperatura y de la motilidad GI), la actividad neuromuscular, la función cognitiva, y el control del estado de ánimo. La serotonina es liberada a partir de neuronas presinápticas y se une a receptores de serotonina postsinápticos excitando las neuronas postsinápticas. El transportador de serotonina (HTT) modula la función de la misma facilitando la recaptación de serotonina por las neuronas presinápticas para su posterior reutilización.
La depresión, la ansiedad, los desórdenes de la alimentación y síntomas negativos de la esquizofrenia se asocian con alteraciones del sistema serotoninérgico y son a menudo tratados con fármacos que aumentan los niveles de serotonina del SNC, ya sea por:
- El aumento de los precursores de la serotonina (por ejemplo, litio).
- Actuar como agonistas de la serotonina (por ejemplo, trazodona).
- El aumento de los niveles de serotonina en las sinapsis nerviosas (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina, imipramina y desipramina, y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), como citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, y escitalopram).
El uso de estos fármacos es cada vez más generalizado, si bien su uso es generalmente empírico ya que diferencias individuales en el metabolismo de la serotonina pueden alterar las respuestas de los pacientes a estos fármacos. A pesar de la gran variedad de drogas disponibles, algunos pacientes no responden o responden lentamente a estos medicamentos, mientras que otros pacientes desarrollan graves efectos secundarios (por ejemplo, síndrome serotoninérgico, arritmias cardíacas, hipotensión, convulsiones, depresión del CNS o empeoramiento de la depresión). La selección del tratamiento con antidepresivos y antisicóticos puede guiarse de forma más eficaz por medio de pruebas farmacogenéticas. Actualmente, existen pruebas moleculares para genes que codifican las enzimas hepáticas responsables de metabolismo de los medicamentos (enzimas del citocromo P450) para el receptor de serotonina, y para el transportador de serotonina (1).
Genotipos del receptor de serotonina
Los efectos de la serotonina se producen después de que se une a los receptores de serotonina. En la actualidad hay descriptos al menos 7 subtipos de receptores de serotonina, cada uno con múltiples polimorfismos. Los polimorfismos en los genes que codifican para los receptores de serotonina generan variantes proteicas con diferentes niveles de expresión, diferentes afinidad de unión o diferente capacidad de transducción de señal. Tales diferencias pueden desempeñar un papel en la predisposición individual a algunas enfermedades psiquiátricas, así como a diferencias en la respuesta a fármacos. De los receptores de serotonina, uno de los subtipos más extensamente estudiados es el 5-HTR2A (5-hydroxytryptamine, serotonin, receptor 2A) (2, 3).
El polimorfismo T102C (rs6313) en el receptor de serotonina 5-HRT2A es una variante silenciosa que no altera la secuencia de aminoácidos. Ambos alelos codifican para una serina en el codón 34. Sin embargo, este polimorfismo se asocia con cambios en la expresión de la proteína 5HTR2A, con una menor expresión asociada al alelo C (4).
Se ha reportado una mejor respuesta a clozapina y risperidona en los pacientes que portan el alelo 102T. El alelo T también se ha asociado a menor riesgo de desarrollar efectos adversos extrapiramidales debido a la administración de antisicóticos.
Los pacientes homocigotas para el alelo C poseen menor tolerancia a la paroxetina comparado con aquellos que tienen una o dos copias del alelo T.
El polimorfismo -1438G/A en la región promotora del gen 5-HTR2A está asociado con la respuesta a los SSRI y efectos adversos y a la respuesta a antisicóticos. El genotipo GG responde mejor y tiene más reacciones adversas a los SSRI que el genotipo GA o AA. El genotipo GG está también asociado con pobre respuesta a clozapina y antisicóticos típicos (4).
Genotipos del transportador de serotonina (5-HTT por 5-hidroxytriptamine Transporter).
El transportador de serotonina 5-HTT modula la neurotransmisión facilitando la remoción de serotonina en la sinapsis de las neuronas serotoninérgicas, resultando en la recaptura de serotonina por la terminal presináptica. Los SSRI actúan bloqueando la acción del 5-HTT y por lo tanto, disminuyendo la recaptación de serotonina y aumentando los niveles de serotonina en la sinapsis nerviosa.
El gen 5-HTT está localizado en el cromosoma 17q11.1-q12. Al igual que todos los genes, posee una región promotora que regula su expresión. Para el 5-HTT esta región presenta un polimorfismo que consiste en una inserción / deleción de 44 pb determinando dos variantes alélicas, un alelo corto (S) y un alelo largo (L). El alelo L resulta en aumento de la producción del transportador en un 60%. Los individuos homocigotas para el alelo S responden más lentamente a los SSRI que los individuos que portan el alelo L. Debido a los bajos niveles de transportador, los individuos S/S recuperan menos serotonina de la sinapsis tras la activación neuronal que los individuos L / L. Por consiguiente, con el tiempo, está disponible menos serotonina para su liberación en la sinapsis, resultando en una menor activación de la neurona postsináptica. Además, los individuos S/S pueden experimentar más efectos adversos que los individuos L/S ó L / L (5).
Otro polimorfismo común que afecta la expresión del transportador es una secuencia repetitiva en tándem (VNTR) en el intrón 2 del gen. Los números de repeticiones de esta secuencia pueden ser 9, 10 o 12. Estos VNTR actuarían como reguladores de la transcripción. La presencia de 10 o 12 repeticiones provoca mayor síntesis de proteína transportadora (6). La genotipificación del receptor y del transportador de serotonina es útil como guía para la selección del tratamiento con antidepresivos y antisicóticos.
Determinaciones disponibles en Cibic:
Bibliografía
1. Malhotra AK, Murphy GM Jr, Kennedy JL: Pharmacogenetics of psychotropic drug response. Am J Psychiatry 2004;161(5):780–796.
2. Cravchik A, Goldman D: Neurochemical Individuality: Genetic Diversity Among Human Dopamine and Serotonin Receptors and Transporters. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:1105–1114.
3. Murphy GM Jr, Kremer C, Rodrigues HE, et al: Pharmacogenetics of antidepressants medication intolerance. Am J Psychiatry 2003;160(10):1830–1835.
4. McMahon FJ, Buervenich S, Charney D, et al: Variation in the gene encoding the serotonin 2A receptor is associated with outcome of antidepressant treatment. Am J Hum Genet 2006;78:804-814.
5. Murphy Jr GM, Hollander SB, Rodrigues HE, et al: Effects of the Serotonin Transporter Gene Promoter Polymorphism on Mirtazapine and Paroxetine Efficacy and Adverse Events in Geriatric Major Depression. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1163–1169.
6. Fiskerstrand CE, Lovejoy EA, Quinn JP (1999) An intronic polymorphic domain often associated with susceptibility to affective disorders has allele dependent differential enhancer activity in embryonic stem cells. FEBS Lett 458: 171–174.
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Sección: Biología Molecular
Dra. María Sonia Baquedano
Lic. Analía Seravalle
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