La diabetes mellitus neonatal transitoria (DMNT; OMIM # 601410) se define como un tipo de diabetes que aparece durante los primeros 6 meses de vida en un bebé a término y generalmente se revierte antes de los 5 meses de edad en la mayoría de los casos (1).
Las características principales de presentación de la DMNT son hiperglucemia (que requiere tratamiento con insulina exógena), retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) y grados variables de deshidratación (2).
Luego de la remisión, los pacientes generalmente siguen siendo euglucémicos con tolerancia a la glucosa normal, y también muestran un crecimiento de recuperación y remisión de la baja estatura a los 2 años de edad. Sin embargo, se ha informado que algunos de los pacientes experimentan hiperglucemia episódica después de la remisión y que otros experimentan hipoglucemia hiperinsulinémica sensible a diazóxido que podría durar hasta 2 a 3 años (3).
Cabe señalar que una fracción significativa de los pacientes que presentaron DMNT, vuelve a presentar diabetes después de la pubertad (edad media: 14 años). Esta recidiva es permanente y se caracteriza por una disminución de la secreción de insulina sin obesidad y la ausencia de autoanticuerpos, que imita a la diabetes de inicio en la madurez (MODY). Un informe reciente sugiere que la tasa de recaída podría ser tan alta como 80% (3).
La causa más común de DMNT es una anomalía en la impronta génica del locus 6q24, en el cromosoma 6 (6q24-DMNT) que causa la sobreexpresión de genes PLAGL1 y HYMAI.
Se han descripto tres mecanismos principales que explican la sobreexpresión de dichos genes:
1- Disomía paterna uniparental del cromosoma 6 [UPD (6) pat] (40%).
2- Duplicaciones paternas de 6q24 (32%).
3-Pérdida materna de metilación (hipometilación) en la región metilada diferencialmente de PLAGL1 (28%) (4).
La hipometilación del alelo materno podría ser un evento aislado o parte de la hipometilación de múltiples loci improntados (HMLI). Aproximadamente la mitad de los casos con HMLI son causados por mutaciones recesivas bialélicas en ZFP57 en el locus 6p22.1 [4].
La técnica Methylation-Specific Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MS-MLPA) es un método semicuantitativo que permite determinar el número de copias de uno o varios genes y el perfil de metilación de los mismos. Se utiliza ampliamente para la detección de alteraciones epigenéticas, principalmente en estudios de alteraciones de la impronta. Mediante el uso de la misma es posible determinar alteraciones en el número de copias de los genes involucrados en DMNT así como alteraciones en el perfil de metilación de los mismos (5).
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Referencias:
1. Docherty LE, Kabwama S, Lehmann A, Hawke E, Harrison L, Flanagan SE, et al. Clinical presentation of 6q24 transient neonatal diabetes mellitus (6q24 TNDM) and genotype-phenotype correlation in an international cohort of patients. Diabetologia 2013;56: 758–62. [Medline] [CrossRef].
2. Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJG et al (2000) Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 49:1359–1366.
3. Chromosome 6q24-related diabetes mellitus (REVIEW). Tohru Y., Shinji H., Yuki H., Rie K. Clin Pediatr Endocrinol 2018; 27(2), 59–65.
4. Transient neonatal diabetes mellitus and hypomethylation at additional imprinted loci: novel ZFP57 mutation and review on the literature. A. Touati, J. Errea‑Dorronsoro, S. Nouri, Y. Halle, A. Pereda, N. Mahdhaoui, A. Ghith, A. Saad, G. Perez de Nanclares. Acta Diabetologica https://doi.org/10.1007/s00592-018-1239-3 (2018).
5. Alkorta-Aranburu, G., Sukhanova, M., Carmody, D., et al. (2016). Improved molecular diagnosis of patients with neonatal diabetes using a combined next-generation sequencing and MS-MLPA approach. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 29(5), pp. 523-531. Retrieved 25 Jan. 2019, from doi:10.1515/jpem-2015-0341
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Sección: Biología Molecular
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