Las leucemias Philadelphia positivas (Ph+) se caracterizan por presentar la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, que genera la yuxtaposición de los genes BCR y ABL1 originando una proteína oncogénica con actividad de tirosina quinasa incrementada. En términos moleculares, el cromosoma Ph o t(9;22) resulta de la yuxtaposición del extremo 5´ del gen BCR (ubicado en el cromosoma 22) y el extremo 3´ del gen ABL (ubicado en el cromosoma 9). El producto de la translocación, el oncogén BCR-ABL, existe en tres formas principales: p190 o m-bcr, p210 o M-bcr y p230 o μ-bcr (1-4).
En el caso de p190 o m-bcr, el primer exón del gen BCR (e1) se yuxtapone con el segundo o tercer exón del gen ABL (a2/a3). El gen de fusión resultante (e1a2/e1a3) codifica una proteína quimérica de 190 kDa (p190). Este tipo de gen de fusión se encuentra en el 65% de los adultos y en el 80% de los niños con Leucemia Linfoide Aguda – Ph+ (LLA-Ph+). Solo en casos esporádicos se encuentra en leucemia mieloide crónica (LMC).
Para p210 o M-bcr, la ruptura en el cromosoma 22 se da entre los exones 12 y 16 del gen BCR (b2/b3) que se une al segundo o tercer exón del gen ABL (a2/a3). El producto de este gen de fusión es un RNA aberrante de 8.5 kb con dos variantes, b2a2 y/o b3a2, dando lugar a una proteína quimérica de 210 kDa (p210). Raros casos de b2a3 y b3a3 pueden observarse. Este tipo de fusión se encuentra en los pacientes con LMC y en aproximadamente un 35% de pacientes adultos con LLA Ph+.
El p230 o μ-bcr, resulta de la unión del exón 19 de BCR (e19) al segundo o tercer exón del gen ABL(a2/a3). El producto de este gen de fusión da lugar a dos variantes, e19a2 y/o e19a3, que producen una proteína quimérica de 230 kDa (p230).
Este rearreglo se observó en pacientes que tenían un síndrome mieloproliferativo Ph+ que se asemeja a la LMC pero con síntomas clínicos muy leves, que incluyen un recuento más bajo de glóbulos blancos en sangre periférica que consiste principalmente en neutrófilos, menos anemia y menos esplenomegalia (5). Se propuso que los pacientes con p230 comprenden una entidad clínica distinta llamada LMC neutrofílica, con un curso clínico mucho más benigno que el asociado con p210.
En Cibic Laboratorios, gracias a una mejora en el proceso, es posible detectar ahora el transcripto p230 por medio de una PCR en tiempo real permitiendo reducir los tiempos de proceso y asegurar una sensibilidad de 10 copias del oncogén en muestras con una profundidad mayor a 10.000 copias del gen control.
Prestaciones disponibles en Cibic Laboratorios:
Condiciones de la toma y almacenamiento de las muestras hasta su envío:
– 4hs de ayuno.
– La muestra debe recolectarse en tubos estériles usando EDTA como anti coagulante
– Conservación de la muestra: 2 a 8 º C
– La muestra debe ser enviada al laboratorio lo antes posible, ya que al tratarse de detección de RNA, el tiempo transcurrido entre la toma y el procesamiento son críticos.
Referencias:
1. Groffen, J., Stephenson JR, Heisterkamp N, de Klein A, Bartram CR, Grosveld G. (1984). “Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22.” Cell. 36(1): 93-99.
2. Fainstein, E., Marcelle, C., Rosner, A., Canaani, E., Gale, R. P., Dreazen, O., Smith, S. D., Croce, C. M. (1987). “A new fused transcript in Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukaemia.” Nature 330(6146): 386-388.
3. Saglio, G., Guerrasio, A., Rosso, C., Zaccaria, A., Tassinari, A., Serra, A., RegeCambrin, G., Mazza, U., Gavosto, F. (1990). “New type of Bcr/Abl junction in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia.” Blood 76(9): 1819-1824.
4. Laurent, E., Talpaz, M., Kantarjian, H., Kurzrock, R. (2001). “The BCR gene and philadelphia chromosome-positive leukemogenesis.” Cancer Res 61(6): 2343- 2355.
5. Pane F, Frigeri F, Sindona M, Luciano L, Ferrara F, Cimino R, Meloni G, Saglio G, Salvatore F, Rotoli B. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a distinct disease with a specific molecular marker (BCR/ABLwith C3/ A2 junction) Blood. 1996;88:2410–2414.
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Sector: Biología Molecular
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