Los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) son canales de iones activados por glutamato que se encuentran en las sinapsis excitadoras en todo el cerebro. Desempeñan un papel importante en varios procesos en el cerebro, como la neurotransmisión excitadora y la plasticidad sináptica (1).
Los receptores NMDA están compuestos por múltiples subunidades, incluyen al menos una subunidad NR1, una o más subunidades NR2 y ocasionalmente una subunidad NR3. Las subunidades NR2, codificadas por los genes GRIN2A-D, se expresan diferencialmente en varios tipos de células y son importantes para el control de las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA.
Los rápidos avances en la tecnología de secuenciación masiva (NGS) han llevado a un aumento significativo en la identificación de variantes genéticas en pacientes con enfermedad neurológica y también han permitido el ensamblaje de una base de datos robusta de variantes en individuos sanos.
Se ha encontrado una sorprendente cantidad de variantes en los genes GRIN, principalmente en GRIN2A y GRIN2B, en pacientes con diversos trastornos neuropsiquiátricos, incluidos trastornos del espectro autista, epilepsia, discapacidad intelectual, trastorno por déficit de atención / hiperactividad y esquizofrenia. Esta rápida identificación de numerosas variantes genéticas debe ser seguida por un análisis funcional de las mismas, que, aunque requiere más tiempo, es un paso esencial para establecer su papel en la enfermedad neurológica (5).
La comparación de los fenotipos clínicos muestra que, variantes en GRIN2A se asocian comúnmente con un fenotipo epiléptico y trastornos del habla, mientras que variantes en GRIN2B se encuentran comúnmente en pacientes con trastornos del desarrollo neurológico (5).
Descripción clínica de trastornos relacionados con GRIN2A
El espectro clínico de los trastornos del habla y la epilepsia relacionados con GRIN2A es amplio y puede variar dentro de una familia (por ejemplo, desde el deterioro del habla aislado leve hasta la epilepsia rolándica con dispraxia del habla) (8).
La progresión de la enfermedad es variable: algunos individuos tienen un desarrollo normal y una remisión espontánea de las convulsiones, mientras que otros desarrollan epilepsia médicamente refractaria y un deterioro grave del desarrollo.
El habla y el lenguaje se vieron afectados en el 100% de las personas en un estudio de las manifestaciones del habla de trastornos relacionados con GRIN2A (8). Los individuos levemente afectados pueden mostrar una inteligibilidad sutilmente alterada del habla conversacional (8). La discapacidad intelectual, observada en el 38% -67% de las personas afectadas, varía de leve a grave (2, 3). La epilepsia ocurre en aproximadamente el 90% de los individuos (3, 4).
Descripción clínica de trastornos relacionados con GRIN2B
El trastorno del neurodesarrollo relacionado con GRIN2B se caracteriza por retraso del desarrollo leve a profundo / discapacidad intelectual (RD/DI) en todos los individuos afectados. La epilepsia (vista en 51%) y el trastorno del espectro autista (TEA) y los comportamientos de tipo autista (26%) son comunes.
Un estudio sobre una cohorte de 86 individuos con alteraciones en GRIN2B determinó que el grado de RD/DI puede ser grave o profundo (61%), moderado (24%) o leve (15%) (7).
Estableciendo el diagnóstico molecular
Debido a que los fenotipos de muchas encefalopatías epilépticas genéticas y de muchos trastornos con discapacidad intelectual se superponen, es importante considerar la elección de un panel multigenético (exoma clínico dirigido mediante NGS) o microarray cromosómico (CMA) como primera opción. En individuos con clínica altamente sugestiva para cualquieras de ambas afecciones se puede evaluar grandes deleciones/duplicaciones en GRIN2A o GRIN2B mediante MLPA (5), está técnica también es de utilidad para confirmar hallazgos de screening de CNVs (variantes en el número de copias) mediante secuenciación NGS.
El diagnóstico de un trastorno del neurodesarrollo relacionado con GRIN2B o el diagnóstico del trastorno del habla y la epilepsia relacionados con GRIN2A se establece en un probando (caso índice) mediante la identificación de una variante patogénica puntual en heterocigosis (más frecuente) o deleción parcial o completa (menos frecuente) de GRIN2A o GRIN2B en las pruebas genéticas moleculares (5).
En Cibic contamos con las siguientes prestaciones asociadas a la detección de alteraciones asociadas a los genes GRIN2A y GRIN2B:
Prestaciones disponibles en Cibic:
Referencias:
1) Akashi K., Kakizaki T., Kamiya H., Fukaya M., Yamasaki M., Abe M., Natsume R., Watanabe M., Sakimura K. (2009) NMDA receptor GluN2B (GluR epsilon 2/NR2B) subunit is crucial for channel function, postsynaptic macromolecular organization, and actin cytoskeleton at hippocampal CA3 synapses. J Neurosci 29:10869-82.
2) Carvill GL, Regan BM, Yendle SC, O’Roak BJ, Lozovaya N, Bruneau N, Burnashev N, Khan A, Cook J, Geraghty E, Sadleir LG, Turner SJ, Tsai MH, Webster R, Ouvrier R, Damiano JA, Berkovic SF, Shendure J, Hildebrand MS, Szepetowski P, Scheffer IE, Mefford HC. GRIN2A mutations cause epilepsy-aphasia spectrum disorders. Nat Genet. 2013;45:1073–6.
3) Lemke JR. y cols. Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet. 2013;45:1067–72.
4) Lesca G y cols.. GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction. Nat Genet. 2013;45:1061–6.
5) Myers KA. y cols. 2016 Sep 29. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington , Seattle;1993-2020.Availablefrom:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK385627/
6) Myers SJ. Y cols. Distinct roles of GRIN2A and GRIN2B variants in neurological conditions. F1000Res. 2019 Nov 20;8:F1000 Faculty Rev-1940. doi: 10.12688/f1000research.18949.1. eCollection 2019.PMID: 31807283 Free PMC article. Review.
7) Platzer K. et al. GRIN2B encephalopathy: novel findings on phenotype, variant clustering, functional consequences and treatment aspects. J Med Genet. 2017;54(7):460‐470. doi:10.1136/jmedgenet-2016-104509
8) Turner SJ. y cols. GRIN2A: an aptly named gene for speech dysfunction. Neurology. 2015a;84:586–93.
9) Turner SJ. y cols. New genes for focal epilepsies with speech and language disorders. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015b;15:35.
10) GeneReviews® [Internet]. GRIN2A-Related Speech Disorders and Epilepsy
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK385627/
11) GeneReviews® [Internet]. GRIN2B-Related Neurodevelopmental Disorder
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501979/
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