Los inhibidores de integrasa (INSTI) son un grupo de moléculas antirretrovirales ampliamente utilizadas como primera línea de tratamiento contra el VIH, dirigidas a la integrasa viral. Si bien inicialmente son extremadamente efectivos, con el tiempo el VIH puede desarrollar resistencia. La resistencia a INSTI es más frecuente en drogas de primera generación como Raltegravir y raramente observada en pacientes tratados con Dolutegravir y Bictegravir, drogas de segunda generación.
Los INSTI se unen fuertemente al sitio activo de la enzima y previenen la integración del material genético del VIH en el genoma de la célula humana, un paso crucial del ciclo viral. Es conocido que la estrecha interacción entre los INSTI de segunda generación y el sitio activo es uno de los principales motivos por el cual los INSTI son sumamente efectivos.
A comienzos de año, un estudio fue publicado en la versión en línea de la revista Science, donde científicos del Francis Crick Institute de Londres demostraron que el VIH tendría un mecanismo que disminuiría la fuerza de unión de los INSTI tales como Dolutegravir y Bictegravir permitiendo que la enzima continúe funcionando. Esta relajación del bloqueo de la enzima podría dar lugar a largo plazo a una pérdida de eficacia de los antirretrovirales y la concomitante aparición de resistencia.
Los investigadores descubrieron esto al explorar, utilizando microscopía crioelectrónica, la estructura de la integrasa de un virus que es muy similar al antepasado del VIH. Esta técnica utiliza un potente microscopio que dispara electrones a una muestra congelada del complejo fármaco-enzima. Al registrar cómo interactúan los electrones con las muestras, los investigadores crearon imágenes detalladas, a un nivel de resolución casi atómica.
La propiedad inusual de estos medicamentos es que interactúan con los iones metálicos, lo que normalmente les permite establecer enlaces muy fuertes con el sitio activo de la enzima viral. Los investigadores descubrieron que el VIH puede alterar sutilmente el ambiente químico de los metales y reducir la fuerza de la unión al fármaco. El debilitamiento de la unión a los medicamentos se produce debido a un efecto combinado de mutaciones y una pérdida de moléculas de agua clave en el sitio activo.
Como contrapartida a la dilucidación de una probable deficiencia de los INSTI, el estudio también provee una versión más detallada de la arquitectura molecular de la de interacción entre INSTI y la enzima que contribuye al conocimiento de cómo actúan esta clase de drogas. Entender este proceso ayudaría a mejorar esta clase de drogas en un futuro.
Cibic Laboratorios dispone de tests de última generación los cuales emplean secuenciación ultra profunda para detectar variantes asociadas a resistencia. Dichos tests se encuentran recomendados en la falla virológica para guiar la terapia del rescate.
Prestaciones disponibles en Cibic:
* A partir de la secuencia consenso obtenida por secuenciacion NGS (profundidad 4000x) con filtro de 20% de sensibilidad y el algoritmo de la base de datos de la Universidad Standford (HIVdb) se genera un informe de fenotipo virtual. En caso de requerirse se puede generar dicho informe aplicando filtros de sensibilidad
de 10%, 5% y 1%.
Referencias:
1. Nicola J. Cook, Wen Li, Dénes Berta, Magd Badaoui, Allison Ballandras-Colas, Andrea Nans, Abhay Kotecha, Edina Rosta, Alan N. Engelman, Peter Cherepanov. Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance. Science 14 Feb 2020: Vol. 367, Issue 6479, pp. 806-810 DOI: 10.1126/science.aay4919
2. Cambio de metodología: resistencia a antirretrovirales en HIV.
Cambio de metodología: resistencia a antirretrovirales en HIV
3. VII Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral 2018 – 2019. SADI.
https://www.sadi.org.ar/guias-recomendaciones-y-consensos/item/771-vii-consenso-argentino-de-terapia-antirretroviral-2018-2019
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Sección: Biología Molecular
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