Más del 90% de las drogas comúnmente utilizadas en la clínica son metabolizadas por las enzimas hepáticas, citocromo P450. Entre éstas, la isoenzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6) está implicada en la biotransformación de un número importante de drogas comúnmente prescriptas. Entre las drogas que metaboliza se encuentran antiarrítmicos, analgésicos, antidepresivos, betabloqueantes, anticonvulsivantes, antipsicóticos, antiheméticos, antihipertensivos, antiestrógenos, antineoplásicos, antirretrovirales y drogas cardiactivas (1).
El gen CYP2D6 (citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6), localizado en el cromosoma 22q13, es extremadamente polimórfico, habiéndose descripto más de 100 variantes y subvariantes alélicas (http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm) (2) cuyas incidencias varían en función de la raza y la etnicidad (3). Estas variantes se deben a cambios nucleotídicos puntuales (SNPs) y pequeñas deleciones o inserciones, así como a eventos de recombinación que involucran al pseudogen CYP2D7 generando conversiones génicas y duplicaciones o deleciones del gen completo (4). La expresión de las mismas da como resultado un aumento, disminución o la pérdida completa de actividad enzimática definiendo 4 fenotipos posibles (5): los metabolizadores rápidos (normales) (MR) poseen 2 alelos con función normal, los metabolizadores intermedios (MI) poseen una copia del gen activo y una copia de un alelo no funcional o 2 alelos con actividad enzimática reducida, mientras que los metabolizadores lentos (ML) son aquellos individuos que poseen ambos alelos no funcionales. Los metabolizadores ultrarrápidos (MU) son aquellos que tienen múltiples copias de alelos funcionales. Existe una gran variabilidad étnica en la diversidad de los alelos y la incidencia en los fenotipos (3). Entre un 5 a 10% de la población caucásica son ML para los sustratos de CYP2D6 y la deleción completa del gen CYP2D6 (alelo *5) representa el 4-6% de la población. En la mayoría de los países de Europa Occidental, la frecuencia de la duplicación génica es del 1 al 3%, pero llega al 10% en españoles y portugueses.
Los pacientes que son metabolizadores pobres pueden requerir menores dosis que las habituales para lograr la respuesta óptima en el caso de fármacos que son inactivados por la enzima CYP2D6 y más altas que las dosis habituales en el caso de medicamentos que se activan por la enzima CYP2D6. A falta de una orientación clara sobre la dosificación para diversos fenotipos metabolizadores, los pacientes con metabolismo pobre pueden beneficiarse por el cambio a otros medicamentos similares que no se metabolizan principalmente por la CYP2D6 (5).
La genotipificación del gen CYP2D6 tiene importancia clínica para los pacientes que toman medicamentos que son activados (por ejemplo, codeína, tramadol, y tamoxifeno) o inactivados (por ejemplo, antidepresivos y antipsicóticos) por la enzima CYP2D6.
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Bibliografía
1- Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenetics J 5:6-13, 2005.
2- Daly A Brockmoller J, Broly F, Eichelbaum M, Evans WE, Gonzalez FJ, Huang JD, Idle JR, Ingelman-Sundberg M, Ishizaki T, Jacqzaigrain E, Meyer UA, Nebert DW, Oteen V, Wolf CR, Zanger UM. Nomenclatura for human CYP2D6 alleles. Pharmacogenetics 6:193-201, 1996.
3- Bradford LD. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 3:229–243, 2002.
4- Kramera W, Walkera DL, D, O’Kaneb DJ, Mrazeka DA, Fisherb PK, Dukekb BA, Bruflatb JK, BlackaJL. Whitney E. CYP2D6: novel genomic structures and alleles. Pharmacogenet Genomics October 19: 813–822, 2009.
5- Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: Pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther 116:496-526, 2007.
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Sección: Biología Molecular
Dra. María Sonia Baquedano
Lic. Analía Seravalle
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