La trombofilia se define como una enfermedad adquirida o familiar asociada al desarrollo de trombosis en las venas y/ o arterias. La manifestación clínica de esta enfermedad puede presentarse con tromboembolismo venoso (TEV), abortos recurrentes y complicaciones durante el embarazo.
Otras presentaciones clínicas posibles incluyen trombosis arterial (especialmente en pacientes menores de 50 años) sin ningún otro factor de riesgo para enfermedad oclusiva arterioesclerótica (ej. diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertensión y/o consumo de tabaco).
Se han identificado dos alteraciones genéticas ligadas en forma directa a las trombofilias:
– mutación puntual G1691A en el exón 10 del gen que codifica al Factor V Leiden, localizado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q23) (1) que determina una resistencia a la inactivación del factor V activado por la Proteína C activada (PCa) la cual lleva a una mayor producción de trombina. La evidencia sugiere que esta mutación en estado heterocigota, tiene un efecto sobre el riesgo de recurrencia luego de un tratamiento inicial por TEV. También se asocia con un riesgo aumentado de pérdida de embarazos y otras complicaciones como preeclampsia y retraso del crecimiento fetal (3).
– mutación puntual G20210A en el gen de la protrombina (Factor II) ubicado en el brazo corto del cromosoma 11 (p11-q12). (1,2) la cual se manifiesta fenotípicamente por un aumento en los niveles de protrombina. La expresión clínica es variable. Muchos individuos homocigotos o heterocigotos para la mutación nunca desarrollan trombosis, mientras que la mayoría de los individuos heterocigotas que desarrollan complicaciones trombóticas permanecen asintomáticos hasta la adultez. Esta mutación puede aumentar el riesgo de pérdida de embarazos pero su asociación con otras complicaciones del embarazo como preeclampsia es controvertida (4).
Además se ha identificado un factor de riesgo trombótico independiente, la N5-,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Las mutaciones C677T y A1298C del gen de la MTHFR se hallan asociadas a desórdenes del metabolismo del folato. La hiperhomocisteinemia, causada por la reducida actividad enzimática del gen MTHFR como resultado de estas mutaciones, puede conducir a trombosis arterial, ateroesclerosis, y enfermedades coronarias.
La capacidad fibrinolítica es un importante determinante del riesgo de trombosis. Se ha sugerido que una fibrinolisis deficiente puede deberse a concentraciones aumentadas del principal inhibidor del sistema fibrinolítico, PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1). El aumento en la concentración plasmática de PAI-1, es un marcador de infartos de miocardio primarios y recurrentes en pacientes jóvenes, y de eventos isquémicos en individuos con aterosclerosis preexistente.
El polimorfismo de inserción/ deleción de una G en la región promotora del gen de PAI-1, se relaciona con cambios en la transcripción de dicho gen, y esto con los niveles proteicos encontrados en plasma (5).
Utilidad clínica
El estudio de las mutaciones de los genes que codifican para el factor V Leiden, el factor II, la MTHF, y de los polimorfismos del de PAI-1 deberían considerarse para:
• Pacientes con sospecha clínica de trombofilia.
• Resistencia a la proteína C activada (PCA).
• Herramienta de screening en aquellas mujeres en edad fértil antes de iniciar el uso de anticonceptivos orales o inicio de terapia de fertilidad, mujeres embarazadas o en etapa de post-parto con tendencia a sufrir tromboembolismo venoso (VTE).
• Pacientes con enfermedad ateroesclerótica temprana, trombosis o hiperhomocisteinemia.
• Historia familiar que incluye mutación del factor V y/o II, MTHFR o PAI-1.
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Bibliografía
1- Braun, A., Muller, B., Rosche. A. A. Population study of the G1691A mutation (R506Q, FV Leiden) in the human factor V gene that is associated with resistance to activated protein C. Hum. Genet. 97: 263-264, 1996.
2- Rapid Single-Tube Genotyping of the Factor V Leiden and Prothrombin Mutations by Real Time PCR using dual color detection. Van den Bergh, F., et al. Clinical Chemistry 46, 8, 1191-1195. 2000.
3- Factor V Leiden Thrombophilia. GeneReviews. NCBI Bookshelf ID: NBK1368. Last update 2010.
4-Prothrombin- Related Thrombophilia. GeneReviews. NCBI Bookshelf ID: NBK1148. Last update 2011.
5- Nauck M, et al. Rapid homogeneous genotyping of the 4G/5G polymorphism in the promoter region of the PAI1 gene by fluorescence resonance energy transfer and probe melting curves. Clinical Chemistry. 1999. 45:8, 1141-1147.
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Sección: Biología Molecular
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