Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMC) son trastornos clonales de la hematopoyesis caracterizados por la proliferación en la médula ósea de una o más de las líneas mieloides. Las más relevantes en la práctica clínica son la leucemia mieloide crónica y las neoplasias mieloproliferativas crónicas Filadelfia negativas clásicas (NMC Ph-): Policitemia vera (PV), Trombocitemia esencial (TE) y Mielofibrosis primaria (MFP) (1).
Diagnóstico molecular NMC Ph- clásicas
Mutaciones en el gen JAK2: mutación V617F y mutaciones en el exón 12
JAK2 es una proteína quinasa que forma parte de la vía de transducción de señales JAK-STAT. En el año 2005, se describió la presencia de la mutación JAK2 V617F en las NMC Ph-. Esta mutación consiste en el cambio de una guanina por una timidina en el nucleótido 1849 localizado en el exón 14 del gen JAK2, resultando en el cambio del aminoácido 617 (valina por fenilalanina). Como consecuencia de la mutación, se produce una activación constitutiva de la proteína en ausencia de la unión del ligando al receptor hematopoyético, provocando una activación permanente de esta vía de transducción de señales. La presencia de la mutación JAK2 V617F fue incorporada por la Organización Mundial de la Salud en 2008 como criterio diagnóstico mayor en PV, TE y MFP; se detecta en el 90-95% de pacientes con PV, 60% de pacientes con TE y 60% de pacientes con MFP (2).
Además, se han descripto mutaciones en el exón 12 de JAK2 en casos de PV y eritrocitosis idiopática negativas para JAK2 V617F. Su frecuencia se estima en un 2-3% del total de pacientes con PV. Estas mutaciones consisten en cambios puntuales, deleciones o inserciones que afectan a la zona de unión entre los dominios SH2 y JH2, y producen un efecto similar al de la mutación V617F. Estas alteraciones se asocian a un fenotipo más eritroide, con un curso clínico similar al de los pacientes con JAK2 V617F, y no se han descrito en casos de TE o de MFP. Tampoco se han observado mutaciones del exón 12 de JAK2 en casos de PV que presenten la mutación JAK2 V617F (3).
Mutaciones en el gen MPL
Se han descrito diversas mutaciones en las NMC Ph- que afectan al gen que codifica el receptor de la trombopoyetina, MPL, que provocan una ganancia de función mediante la activación constitutiva de la vía de transducción de señales dependiente de este receptor. Estas mutaciones se producen en el exón 10 del gen y afectan principalmente al aminoácido 515.
Las alteraciones descriptas en esta región (W515K, W515L), se han descripto en el 5% de MFP y en el 1% de TE, que puede llegar al 8% – 15% si únicamente se consideran los casos negativos para JAK2 V617F. No se han descripto mutaciones del gen MPL en pacientes con PV. El análisis de las mutaciones en el exón 10 de MPL se considera de utilidad en el diagnóstico de la TE y la MFP en los pacientes negativos para la mutación JAK2 V617F (4).
Mutaciones en el gen CALR
Muy recientemente se han descripto mutaciones en el gen que codifica para la proteína calreticulina (CALR). Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático y regula diferentes procesos celulares. Las mutaciones detectadas consisten en deleciones e inserciones que afectan al último exón del gen (el exón 9) y que provocan un truncamiento prematuro de la proteína. Las mutaciones de CALR se han descripto en el 50-70% de los pacientes con TE y MFP que no presentan ni mutaciones en JAK2 ni en el gen MPL, por lo que podrían jugar un papel importante como marcador diagnóstico de estas entidades.
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Referencias
1.Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007, 110:1092-1097.
2.Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al: The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114:937-51.
3.Scott LM, Tong W, Levine RL et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007;356:459-468.
4.Pardanani AD, Levine RL, Lasho T et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006;108:3472-3476.
5.Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013;369:2379-90.
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Sección: Biología Molecular
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