La apolipoproteína E humana (APO E) es una glicoproteína de 299 aminoácidos que  forma parte de las lipoproteínas en plasma y fluido cerebroespinal. Es producida principalmente en el hígado, si bien también es sintetizada en múltiples órganos, incluyendo cerebro, bazo, riñones, gónadas, glándula suprarrenal y macrófagos. El gen que codifica para APO E, localizado en el cromosoma 19, es  polimórfico. Aparte de algunas variantes raras que se han identificado, los tres alelos más frecuentes, se denominan e2, e3 y e4 y producen las tres principales isoformas de APO E, llamadas E2, E3 y E4.
Estos tres alelos son heredados en forma codominante dando como resultado seis genotipos: e2/e2,  e2/e3, e2/e4, e3/e3, e3/e4, e4/e4. APO E3, considerada la isoforma “normal” con una frecuencia de 74 a 78% en la población caucásica, contiene una cisteína en la posición 112 y una arginina en la posición 158. APO E2, se encuentra en el 8%-12% y contiene cisteína en ambas posiciones. APO E4 se encuentra en 12% a 15% de la población y contiene arginina en ambas posiciones.
E2, E3 y E4 difieren en propiedades tales como su afinidad para la unión a receptores de APOE y de lipoproteínas de baja densidad (LDL), y su afinidad por las partículas de lipoproteínas. Las LDL poseen dos tipos de receptores para Apo E: unos específicos y otros que reconocen también Apo B. La unión de las isoformas de Apo E al receptor, se da con una afinidad diferente, de modo tal que APO E4 se une con  mayor afinidad que  APO E3, mientras que la afinidad de APO E2 es un 2% de la afinidad de E3. Esto, produce una variación de los niveles lipídicos y de lipoproteínas circulantes variando los niveles de colesterol total y colesterol LDL de acuerdo al fenotipo de APO E en el siguiente orden: APO E3/2 < APO E3/3 < APO E3/4 < APO E4/4. La isoforma E4 tiene alta afinidad con las lipoproteínas ricas en triglicérido e induce una recaptación más rápida de estas partículas por el hígado. Como consecuencia, el colesterol contenido en los hepatocitos se incrementa y el número de receptores de LDL es regulado negativamente, disminuyendo su número. Esto resulta en la disminución del catabolismo de la LDL plasmática y en el incremento de los niveles de colesterol total y colesterol-LDL. El alelo de APO E2 tiene el efecto metabólico opuesto al descrito para el alelo e4. Como la afinidad de E2 hacia los receptores es reducida, hay decremento de los niveles de colesterol contenido en los hepatocitos e incremento de los receptores de LDL por una regulación positiva, resultando en un aumento del catabolismo de las LDL del plasma y bajando el nivel del colesterol unido a LDL. Este alelo se asocia entonces a bajas concentraciones de LDL y colesterol total, y al aumento en la concentración de triglicéridos. Consecuentemente, la presencia del alelo e4 se asocia con un riesgo aumentado de desarrollar enfermedad cardiovascular tales como infarto de miocardio, hipertensión, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, etc. Los individuos homocigotas APO E2/2 presentan un catabolismo ineficiente de quilomicrones y remanentes de VLDL, lo cual es agravado por factores genéticos, hormonales y ambientales resultando en hiperlipoproteinemia tipo III.
La enfermedad de Alzheimer se define patológicamente por la acumulación extracelular de la proteína ß amiloide, acumulación intracelular de la proteína tau, la pérdida neuronal y sináptica, atrofia cerebral, e inflamación. Se ha demostrado una asociación entre los alelos de APOE (e4> e3> e2) y el riesgo de desarrollar formas familiares y esporádicas de enfermedad de Alzheimer. La presencia de una o dos copias del alelo e4 aumenta 3 o 12 veces, respectivamente, el riesgo de Enfermedad de Alzheimer y la edad de comienzo. Sin embargo, es  necesario destacar que la presencia del alelo e4 no es necesario ni suficiente para el desarrollo de Enfermedad de Alzheimer, de manera que los polimorfismos de APOE no debería utilizarse en forma aislada para el diagnóstico. En el cerebro, APO E es producida principalmente por astrocitos, células microgliales y, bajo ciertas condiciones, por neuronas. En el líquido cefalorraquídeo (LCR), APO E se asocia, sin especificidad de isoforma, con complejos lipoproteicos ricos en colesterol y fosfolípidos de alta densidad, tipo HDL. A diferencia del plasma, en LCR las isoformas de APO E no alteran diferencialmente el metabolismo de las lipoproteínas. Aunque el mecanismo por el cual las isoformas de APO E afectan el riesgo de Enfermedad de Alzheimer no está completamente esclarecido, hay fuerte evidencia de que APO E4 aumenta la agregación de la proteína ß amiloide y/o altera su metabolismo en relación a las otras isoformas de apoE.

Determinación disponible en CIBIC:

Bibliografía

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