La introducción de la terapia antirretroviral combinada ha transformado la naturaleza de la infección por VIH de una enfermedad grave y fatal a la de una enfermedad crónica controlable. Los medicamentos contra el VIH son altamente eficaces, pero existen una gama de eventos adversos graves relacionados a la drogas (1).
Abacavir (ABC) es un análogo de guanosina que funciona inhibiendo competitivamente la transcriptasa reversa del VIH, y se utiliza con eficacia en combinación con otros fármacos antirretrovirales desde 1998 (2). La principal toxicidad limitante del Abacavir es una reacción de hipersensibilidad, que se produce en 5 a 8% de los pacientes dentro de las primeras seis semanas de haber iniciado el tratamiento. Los signos y síntomas de esta hipersensibilidad no son específicos (malestar generalizado, erupción cutánea, fiebre, y / o síntomas gastrointestinales) y pueden ser difícil de distinguir de condiciones tales como la influenza, infecciones virales concomitantes y otros relacionados con las drogas (3). Como resultado, la hipersensibilidad a ABC puede ser incorrectamente diagnosticada y la droga innecesariamente discontinuada. Todos los síntomas generalmente se resuelven dentro de las 72 hs después de la interrupción de la terapia con ABC, pero se repiten más rápida y gravemente, pudiendo ser fatal, ante una re exposición con el fármaco. La interrupción permanente de la terapia con ABC es obligatoria para cualquier paciente que recibe un diagnóstico de una reacción de hipersensibilidad (4).
A partir del año 2002, varios estudios retrospectivos independientes identificaron una fuerte asociación genética entre el alelo HLA-B*5701 y la susceptibilidad a desarrollar reacciones de hipersensibilidad al ABC (5, 6). Si bien el mecanismo molecular se desconoce, se postula que está asociado a la presentación antigénica por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I. Se ha propuesto que el ABC o alguno de sus metabolitos actúa como un hapteno que se une covalentemente a péptidos endógenos, y células que expresan el HLA-B*5701 presentarían este conjugado altamente inmunogénico a linfocitos T CD8+, iniciando la liberación de citoquinas y el desarrollo de los síntomas (7). Las diferencias en la frecuencia del alelo HLA-B*5701 en los diferentes grupos étnicos, da cuenta, en parte, del mayor riesgo de hipersensibilidad en caucásicos comparado con los sujetos de descendencia africana (8, 9). Más recientemente, dos estudios clínicos (PREDICT-1 y SHAPE) demostraron y validaron la efectividad clínica del screening de HLA-B*5701 previo al tratamiento en pacientes de cualquier etnia para prevenir la hipersensibilidad o la discontinuación innecesaria del ABC (10, 11).
Actualmente, tanto para la FDA como para la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) es obligatorio el estudio de la presencia del alelo HLA-B*5701 en la evaluación inicial de todos los pacientes infectados por el VIH como prueba de tamizaje para la prevención de hipersensibilidad a ABC. Se ha demostrado que la detección de este alelo en los pacientes antes de comenzar la terapia con ABC reduce significativamente la incidencia de casos confirmados de hipersensibilidad.
Determinación disponible en CIBIC:
Bibliografía
1. Debouck C. The HIV-1 protease as a therapeutic target for AIDS. AIDS Res Hum retroviruses 8: 153-164, 1992.
2. Hervey PS, Perry CM, Abacavir: a review of its clinical potencial in patients with HIV infection, Drugs 60:447–449, 2000.
3. Hetherington S, McGuirk S, Powell G, et al. Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir. Clin Ther 23:1603–1614, 2001.
4. Escaut L, Liotier JY, Albengres E, et al., Abacavir rechallenge has to be avoided in case of hypersensitivity reaction. AIDS 13:1419–1420, 1999.
5. Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al., Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir, Lancet, 2002;359:1121–2.
6. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al., Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir, Lancet, 2002; 359:727–32.
7. David A. Ostrova et al. Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 19;109(25):9959-64.
8. Hughes AR, Mosteller M, Bansal AT, et al., Association of genetic variations in HLA-B region with hypersensitivity to abacavir in some, but not all, populations, Pharmacogenomics, 2004;5:203–11.
9. Easterbrook PJ, Newson R, Ives N, et al., Comparison of virologic, immunologic, and clinical response to five different initial protease inhibitor-containing and nevirapine-containing regimens, J Acquir Immune Defic Syndr, 2001;27:350–64.
10. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. *5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 358:568–579, 2008.
11. Saag M, Balu R, Phillips E, et al. High sensitivity of human leucocyte antigen-B*5701 as a marker for immunologically confirmed abacavir hypersensitivity in white and black patients. Clin Infect Dis 46:1111–1118, 2008.
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Sección: Biología Molecular
Dra. María Sonia Baquedano
Lic. Analía Seravalle
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